Mikkeli-Seura perustettiin 7. maaliskuuta 1951 ja merkittiin patentti- ja rekisterihallituksen yhdistysrekisteriin 17. marraskuuta 1952. Perustamista edelsi 5. helmikuuta 1950 pidetty kokous, jossa neuvoteltiin Mikkeliin perustettavasta kotiseutuyhdistyksestä. Tähän kokoukseen osallistuivat maaherra Alpo Lumpeen kodissa rehtori Alma Jauhiainen, maisteri Signe Björnström, kaupunginjohtaja Väinö Molander, lääninneuvos Emil Huitti, ylilääkäri Tauno Relander, rehtori Teodor Kumpulainen, rehtori Väinö Kaasalainen, päätoimittaja A.A.Tienheimo, päätoimittaja Rainer Aaltonen, lehtori Lauri Cantell, varatuomari P.P.Piispanen, arkkitehti Eero Jokilehto sekä kaupunginsihteeri Antti Ahvenainen.
1950-luvun puolivälissä silloisen puheenjohtajan, piispa Martti Simojoen myötä toiminnassa oli erityisen dynaaminen jakso. Seura osallistui aktiivisesti käytyyn kotiseutukeskusteluun ja keräsi koko ajan arvokasta arkistomateriaalia. Seuran pitkäaikainen sihteeri Keijo Astala laati syksyllä 1960 historiikin, jossa hän toteaa: ”Seura on perustamisensa jälkeen kuluneiden 10 vuoden aikana kokoontunut Mikkelin asian merkeissä kaikkiaan 6 kertaa ja johtokunta tai työvaliokunta on pitänyt kokouksiaan 9 kertaa. Seura on järjestänyt yleisölle kolme esitelmätilaisuutta ja ollut mukana kahden isänmaallisen juhlan järjestelyissä, joihin se on järjestänyt esitelmöitsijän ja puhujan. Se on laatinut 4 arkistonäyttelyä, julkaissut runoilija Tavaststjernan muistokiven pystytykseen liittyvän lehtori Arvo Pekosen kirjasen K. A. Tavaststjerna revivus (1960) ja osallistunut kotiseutua tunnetuksi tekevien muistolaattojen aikaansaamiseen.
Seuran toiminnassa on ollut nähtävissä aaltoliikettä hiljaisemman ja aktiivisemman toiminnan kausina. Mikkelin kaupungin kulttuurilautakunnan järjestämä kokous v. 1982 aloitti taas uuden, dynaamisen jakson seuran toiminnassa. 1980-luvun alussa oli tullut voimaan myös laki, joka velvoitti kunnat huolehtimaan kotiseututyöstä omalla alueellaan. Puheenjohtajaksi valittiin Hillevi Vesterinen, joka vuoteen 2006 asti toimi tässä tehtävässä. Uudelleen elvytetty toiminta toi heti 56 jäsentä v. 1983. Seura järjesti näyttelyn mikkeliläisen taiteilijan Helmi Usmalan töistä kirjastoon, teki aloitteita, piti luentoja ja antoi lausuntoja.
1980- ja 1990 -luvuilla seura julkaisi myös Helmi Usmalan kuvittaman Piirsin Mikkeliä – teoksen ja Hellahuoneesta kerrostaloelämään -kirjan, joka sisältää mikkeliläisten muistitietoa asumisesta ja elämäntavoista. Vuonna 1996 valmistui korttisarjan Mikkelin kulttuurihistoriallisesti arvokkaista rakennuksista ja korvalusikkapinssi, jolla on esikuvansa Tuukkalan hautalöydöissä. Myös Mikkelin kirkonkylää 1770-luvulla kuvaava nk. Sprengtportenin manööverikartta julkaistiin julistekoossa.
Myös uusi vuosituhat on tuonut monenlaista toimintaa seuraan. Jokavuotista vinkkisuunnistusta odotetaan kaupungilla kun kevät koittaa, monenlaisia mielenkiintoisia esitelmätilaisuuksia on järjestetty, annettu lausuntoja ja tehty yhteistyötä eri organisaatioiden kanssa. Erityinen huoli seuralla on ollut Mikkelin vanhojen puutalojen kohtalosta niiden saadessa usein väistyä markkinavoimien tieltä.
Mikkeli-Seura pyrkii alueellisen identiteetin lujittamiseen ja monipuolisen kotiseututyön toteuttamiseen. Aikamatka menneisyyteen – tapahtuma Mikkelin Veturitalleilla on osoittautunut mieluiseksi tavaksi seuralle elvyttää vanhaa historiaa. Helmi Usmalan 100-vuotissyntymän kunniaksi seura järjesti taidenäyttelyn Elomaan talolla marraskuussa 2004.
Seuralla on käytössään todellinen kulttuurihistoriallinen aarre eli 1880-luvulla valmistunut Elomaan talo rakennuksineen osoitteessa Pirttiniemenkatu 21. Talon omistaa Elomaan perhe, joka on luovuttanut kiinteistön seuran käyttöön. Vuokrasopimus uudistettiin hiljattain uudestaan.
Vuonna 2006 yhdistyksen puheenjohtajana aloitti historioitsija Pia Puntanen. Hillevi Vesterinen työsti Mikkelin vanhaa hautausmaata ja sinne haudattuja henkilöitä käsittelevän kirjan Lemmittyjen Leposijat.
Mikkeli-Seuran nettisivuja alettiin kehittää jäsentoiminnan työvälineeksi. Vuoden lopussa seuralla oli n. 120 jäsentä.
Kesäkuussa oltiin kotiseuturetkellä Mikkelin uusimmassa kaupunginosassa Haukivuorella. Kesällä olivat vuorossa myös Kenkäveron käsityöläismarkkinat ja Salossa elokuun alussa pidetyt Kotiseutupäivät. Syksyllä oltiin mukana Kampusfestarilla järjestämällä oma kaupungin historiaan liittyvä tapahtuma Elomaan talolla. Seuran syyskokouksessa luennoi tohtori Heikki Kupiainen talonpoikaisesta maanomistuksesta. Seuran esite uusittiin.
Vuosi 2008 alkoi remontilla Elomaan talossa. Perinteinen vinkkisuunnistus järjestettiin 20. kertaa sunnuntaina 18.5. aiheena Euroopan rakennusperintö -päivien teeman mukaisesti ”Suomalaiset seurantalot”. Tapahtumaan osallistui 125 henkilöä. Kesäkuun 7. päivä seuran järjestämälle kotiseuturetkelle Anttolaan ja Ristiinaan. ”Mitä oli ennen meitä?” -arkeologinen retki järjestettiin 19.10. Helena Partasen opastamana Porrassalmella ja Tuukkalassa.
Yhdistys antoi lausuntoja sille lähetettyjen osallistumis- ja arviointisuunnitelmien pohjalta Mikkelin kaupungissa meneillään olleisiin kaavamuutoshankkeisiin.